阿拉莫林

阿拉莫林

2-amino-N-[(2R)-1-[(3R)-3-benzyl-3-[dimethylamino(methyl)carbamoyl]piperidin-1-yl]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-methylpropanamide

Anamorelin 是一种新型 ghrelin receptor 激动剂，FLIPR 检测中，EC50 为 0.74 nM。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> GHSR 研究领域 >> 癌症

Ki: 0.7 nM (ghrelin receptor)[1] EC50: 0.74 nM (ghrelin receptor)[1]

在FLIPR测定中，Anamorelin（ANAM）对生长素释放肽受体显示出显着的激动剂活性，EC50值为0.74nM。 Anamorelin在浓度高达1,000 nM时未观察到明显的拮抗活性。在结合实验中，Anamorelin与生长素释放肽受体结合，结合亲和常数（Ki）为0.70nM。在用放射性标记的ibutamoren（35S-MK-677;另一种生长素释放肽受体激动剂）的竞争测定中，还发现Anamorelin（ANAM）以高亲和力结合生长素释放肽受体（IC50 = 0.69nM）。在与Anamorelin孵育的大鼠垂体细胞中，对GH释放具有剂量依赖性刺激作用，并且效力（EC 50）为1.5nM。筛选Anamorelin对一组超过100种受体，离子通道，转运蛋白和酶的活性。阿那瑞林表现出与速激肽神经激肽2（NK2）位点的结合（IC50 =0.021μM）;然而，随后的NK2功能测定证明没有功能活性[1]。

在大鼠中，与载体对照相比，口服剂量为3,10或30mg / kg的Anamorelin（ANAM）每天一次显着增加食物摄取和体重，从治疗的第2天到第7天。食物摄入和体重增加的累积变化剂量依赖性地增加，并且与对照相比，这些变化在所有剂量水平上都是显着的（P <0.05）。以3,10或30mg / kg的单次口服剂量给予阿那瑞林诱导大鼠血浆GH水平和GH AUC0-6h的剂量依赖性增加[1]。

对于竞争测定，将Anamorelin（ANAM）浓度（1pM-10μM）与35S-MK-677一起加入膜中。通过添加10μM未标记的MK-677来确定非特异性结合。将混合物在30℃下温育60分钟，然后将样品施加到GF / B过滤器上，该过滤器已经用0.5％PEI预处理60分钟。随后将滤膜在0.9％NaCl中洗涤并使用OptiPhase计数器[1]计数。

大鼠[1]为了评估食物摄入量和体重，将大鼠分为四组：阿诺瑞林3 mg / kg（n = 7），10 mg / kg（n = 7）或30 mg / kg（n = 7），或载体对照（n = 8），并且在单次给药之前和0.25,0.5,1,2,3,4,5和6小时之前收集100μL血液样品。用戊巴比妥钠64.8mg / kg麻醉大鼠。将填充有肝素化盐水溶液的导管插入左股动脉中用于血液收集，并装配有延长管，1mL取样注射器和三通旋塞以允许多余的血液返回。使用大鼠生长激素EIA试剂盒和酶标仪免疫化学测量血浆GH水平。测量一式两份进行。给药后0至6小时（AUC0-6h）的GH浓度曲线下的面积和GH血浆浓度的时间过程进行评估。猪[1]在猪（每组n = 6）中，通过剂量导管将阿那瑞林直接给药至胃腔。在给药前30和15分钟以及给药后0,5,15,30,45,60和120分钟收集血液样品用于GH的刺激特征。动物接受单剂量（3.5mg / kg）或每日一次给药（1mg / kg）7天，并在第一次和第七次阿那瑞林后服用刺激曲线。为了评估IGF-1水平，猪接受安慰剂或阿拉莫林7天（1mg / kg /天），并且接下来的7天两次治疗被交叉。在给药前每天一次采集一次血样。

[1]. Pietra C, et al. Anamorelin HCl (ONO-7643), a novel ghrelin receptor agonist, for the treatment of cancer anorexia-cachexiasyndrome: preclinical profile. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2014 Dec;5(4):329-37.

1.2±0.1 g/cm3

C₃₁H₄₂N₆O₃

546.704

546.331848

114.77000

2.98

1.619